本文是一篇临床医学论文，笔者研究发现PCSK9抑制剂能有效降低CHD患者的甘油三酯水平、总胆固醇水平、低密度脂蛋白胆固醇水平和脂蛋白A水平，使患者的血脂达标率得到提高。PCSK9抑制剂在降低CHD患者发生MACE事件风险的同时，降低了患者的炎症反应,并且安全性和耐受性良好。
第1章绪论
ASCVD的发展是一个复杂的过程，涉及多种因素，包括高胆固醇饮食、高血压、吸烟、肥胖、缺乏运动、糖尿病、遗传因素和年龄等。这些因素都会导致血管内膜受损，血管壁上沉积着胆固醇和脂质，最后形成斑块。近年来，随着医疗技术的不断发展，许多ASCVD患者可以通过服用多种药物来控制身体状况[1~2]。其中他汀是一类常用于降低胆固醇水平的药物，常见的他汀有阿托伐他汀钙片，洛伐他汀，普伐他汀等[3]。它通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酸还原酶(HMG-CoA还原酶)的活性而起作用。但他汀类药物的作用主要局限在胆固醇合成途径，对其他与ASCVD有关的病理过程，如斑块破裂、血栓形成等，其作用较为有限。因此，针对不稳定斑块常常需要结合其他治疗策略，如抗血小板药物、抗凝药物和其他降脂药物等，以综合控制ASCVD的风险。此外他汀类药物容易出现耐药性，PCSK9抑制剂通过抑制PCSK9蛋白的活性来发挥作用。PCSK9蛋白会降解细胞表面的LDL受体，导致LDL-C在血液中的积累[5]。使用PCSK9抑制剂可以增加LDL受体的数量，从而增加LDL-C的清除和降低血液中的LDL-C水平。通过降低LDL-C水平，PCSK9抑制剂可以减少斑块内的胆固醇积累，并减少斑块的大小和不稳定性[6]。这样可以减少斑块破裂、血栓形成的几率，从而减少与斑块不稳定有关的心脑血管病事件的发生。临床试验探索了依洛尤单抗注射液在心肌梗塞治疗中的效果。FORIER实验对高风险心血管疾病患者中依洛尤单抗注射液作为PCSK9抑制剂的疗效进行了研究，结果显示，接受依洛尤单抗注射液治疗的患者与安慰剂相比，在心肌梗塞的发生上表现出明显的下降[7]。
第2章综述前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂疗效评价及研究进展
2.1前蛋白转化酶枯草溶菌素9及其功能
2003年PCSK9蛋白被发现是一种在肝脏细胞中产生的蛋白质，它通过降解细胞表面的LDL受体来增加LDL-C的血液水平，故开始了对PCSK9抑制剂的研发。在后续科研调查中发现，通过抑制PCSK9蛋白的活性，可以降低LDL受体的降解，从而促进LDL-C的清除。通过抑制PCSK9蛋白的活性来阻止其降解LDL受体。这样细胞表面的LDL受体增加，使细胞更有效地清除血液中的LDL-C，使LDL-C水平下降。减少斑块形成和进展的风险：LDL-C水平较高，是导致动脉粥样硬化的主要危险因素之一。通过降低LDL-C水平，PCSK9抑制剂可以减少胆固醇在动脉壁上的沉积，从而降低不稳定斑块形成和进展的风险。减少心血管事件的发生：研究显示，PCSK9抑制剂可以显著降低心血管事件（如心肌梗塞和中风）的发生率，特别是对于那些已经患有心血管疾病或高风险患者。
人类的PCSK9基因是位于染色体1上的一段基因序列，即短臂（1p32.3），PCSK9基因所编码的蛋白质是酶的一种，也就是PCSK9蛋白(简称PCSK9蛋白)。PCSK9的信号肽位于蛋白质的N-末端，它在蛋白质合成后被剪切移除，从而使成熟的PCSK9蛋白质在细胞内定位。前结构域：在信号肽之后，PCSK9包含一个前结构域，也称为Pro域。这个结构域在成熟的PCSK9蛋白质中没有明确的功能，但在其合成和折叠过程中起到重要的辅助作用。催化结构域：PCSK9蛋白的主要功能区域是催化结构域。含有蛋白酶活性位点，负责PCSK9蛋白降解LDL受体。催化结构域具有酶活性，能够切割和降解LDL受体，从而减少细胞表面的受体数量。C-末端结构域：C-末端结构域位于PCSK9蛋白的C-末端，它在蛋白质折叠和稳定性方面起到一定的作用。
2.2前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂的疗效
依洛尤单抗注射液和Alirocumab是两种单克隆抗体，用于降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的药物，属于PCSK9抑制剂的一种。依洛尤单抗注射液和Alirocumab的临床试验结果表明，其在降低LDL-C水平方面具有显著的疗效。这两种药物通过与PCSK9蛋白结合，阻断PCSK9与低密度脂蛋白受体(LDLR)的结合，使细胞表面LDLR数量增加，促进LDL-C的摄入和清除。依洛尤单抗注射液和Alirocumab在2015年获得了欧美国家的上市批准，成为第一批上市的PCSK9抑制剂。其被广泛应用于高胆固醇血症患者，尤其是那些无法通过其他降脂药物或生活方式改变有效控制LDL-C水平的患者。
2.2.1依洛尤单抗注射液
FOURIER试验[10~11]在临床实验中具有重要意义，旨在研究ASCVD患者中具有明显临床症状的依洛尤单抗注射液的疗效和安全性，以评估PCSK9抑制剂的效果。FORIER试验是针对ASCVD患者进行的一项随机、双盲、安慰剂的对照试验，共招募27564人。这些患者包括有心肌梗死、非致命性中风或稳定型心绞痛等ASCVD相关症状的患者，患者在接受标准治疗的同时，随机分配接受依洛尤单抗注射液(每2周注射140毫克或每月420毫克)或安慰剂(piectinjection)的治疗。研究依洛尤单抗注射液对心血管事件的影响(包括心肌梗死、中风、心血管死亡、冠状动脉血运重建和医院就诊的不稳定型心绞痛)，是FOURIER试验的核心目的。此外，试验还对依洛尤单抗注射液对LDL-C水平的影响、非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)水平的影响、安全性等方面进行了评估。FOURIER试验的结果表明，依洛尤单抗注射液治疗组相较于安慰剂组，在心血管事件的发生率上有显著降低。另外，依洛尤单抗注射液也明显地降低了LDL-C水平，在安全性上有着不错的表现。FOURIER试验的结果为PCSK9抑制剂在ASCVD患者中的应用提供了强有力的证据，并有助于指导临床实践中的治疗决策。
2.3 PCSK9i疗效的不确定性及分析
应用PCSK9抑制剂(PCSK9i)治疗后，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高。这种情况引发了对PCSK9i疗效的不确定性的讨论和分析。
PCSK9是一种蛋白质，它在体内调节LDL受体的数量，从而影响LDL-C的清除。PCSK9抑制剂是一类药物，能抑制PCSK9功能，从而使LDL受体增加，促使LDL-C被清除，使血液中LDL-C水平下降。
虽然目前已证实PCSK9抑制剂可使LDL-C水平明显降低，但其在心血管事件预防方面的疗效仍有一定不确定性。研究人员一直在努力评估PCSK9抑制剂的临床效果，并与其他治疗方案进行比较。Yutaka Yonezawa19]等人在2021年报道了一例使用PCSK9抑制剂治疗后LDL-C水平升高的病例，这引发了对PCSK9i疗效的进一步讨论。这种情况可能是由于个体差异、用药剂量、治疗持续时间等因素导致的。此外，这个案例也强调了密切监测患者的LDL-C水平和其他生物标志物的重要性，以指导治疗效果的评估和调整。
当前有不少研究表明PCSK9抑制剂联合他汀类药物的降脂效果超过了Grundy SM[20]等人建议的目标水平。中性粒细胞淋巴细胞比值是ASCVD的重要预测指标。中性粒细胞淋巴细胞比值是指中性粒细胞与淋巴细胞的数量在体内循环血液中所占的比例。在健康的情况下，这个比值通常在正常范围内。然而，在ASCVD患者身上，这个比值常常显示出异常。研究显示，冠状动脉狭窄和发展ASCVD之间，高中性粒细胞淋巴细胞的比值有很大的关联。多项研究发现，高中性粒细胞淋巴细胞比率与冠状动脉狭窄的严重程度呈正相关，这一比率也在ASCVD相关并发症的发生率中发挥着重要作用，例如心肌梗死和脑卒中。家族性高胆固醇血症(FH)是一种染色体显性遗传。
第3章 对象和方法 ........................... 21
3.1 对象 ............................... 21
3.1.1 纳入标准 ....................... 21
3.1.2 排除标准 .................... 21
第4章 结果................................ 23
4.1 两组一般资料对比 ..................... 23
4.2 两组治疗前后血脂对比........................... 24
4.3 联合组与单一组治疗后 LDL-C 降低程度及血脂达标率对比 26
第5章 讨论............................. 29
第5章讨论
动脉粥样硬化（AS）是CHD最常见的原因之一。AS发病机制复杂，目前被广大学者所接受的机制主要包括脂质侵润学说、炎症反应学说以及内皮损伤反应学说。AS的病变基础是以LDL-C和其他富含载脂蛋白B颗粒为主要成分的脂质代谢障碍；慢性炎症反应发生于整个CHD的过程之中，并且在动脉粥样斑块的不稳定性中起到了重要的作用；多种因素共同作用，逐渐进展，可以引起血管的不全或者完全阻塞以及不稳定斑块脱落、血栓的形成，导致CHD的急性发作或者再发。因此严格的血脂控制、降低血管炎性反应、稳定动脉粥样斑块对于CHD患者的二级预防及预后至关重要。临床需要重点探索安全性高的降脂药物，以降低动脉粥样硬化性心脏病的临床风险。PCSK9抑制剂作为一种新型的调脂药物，在改善血脂的同时，其在血管炎症、动脉斑块等方面的临床多效性也逐渐被人们探索和发现。
导致AS发生和进展的主要成分——LDL-C是众多国内外血脂管理指南建议介入的首要目标。我国专家一致认为，《血
